Le château et la cité de Pérouges sont vers 1130 aux mains de Guichard d'Anthon, un vassal des comtes de Forez et de Lyon.
Dès 1167, la cité a un usage de forteresse ; le seigneur d'Anthon s'y réfugie pour résister aux troupes de l'archevêque de Lyon. Au cours du XIIIe siècle, la cité prospère notamment grâce à l'artisanat du tissage.
En 1173, la permutation entre Guigues II, comte de Forez et de Lyon, et l’Église de Lyon, nous apprend que le comte a cédé, par-delà le Rhône et la Saône, tout ce qu'il possédait à l’Église pour en jouir à perpétuité, dont le château de Pérouges, que Guichard d'Anthon possédait de lui en fief.
Au XIIIe siècle, la seigneurie échoit par mariage à la maison de Genève. En 1319 Pérouges est achetée par les Dauphins de Viennois. Le 29 mars 1349, elle passe aux royaume de France lors du transport du Dauphiné à la France à la suite du traité de Romans. Le 5 janvier 1354 (ancien style), le roi de France échange la cité au comte de Savoie à la suite du traité de Paris contre divers biens et constitue ainsi un poste avancé du comté de Savoie.
Au XVe siècle, le château et la cité sont la possession du comte Philippe de Bresse, frère cadet d'Amédée IX de Savoie. En 1468, Pérouges résiste victorieusement aux deux mille hommes du sire de Comminges, gouverneur du Dauphiné, lors de l'envahissement de la Bresse. En récompense les habitants se verront, pour une durée de vingt ans, exempts de tailles, fouages, subsides et autres impositions, à charge de reconstruire l'église et de réparer les fortifications.
Le Traité de Lyon en 1601 adjoindra la cité médiévale à la France, à l'instar de plusieurs régions historiques ; la Dombes, la Bresse et le Pays de Gex. La vocation militaire de la cité médiévale disparaît alors.
À la fin du XIXe siècle, la population locale, soumise à l'exode rural, aurait vu sa population tomber à moins de 10 habitants. La cité médiévale devenant alors de plus en plus une ville vidée de ses habitants, un projet de démolition est envisagé au début du XXe siècle.